PRX005 vượt mốc quan trọng trong lộ trình lâm sàng: Kháng thể chống Tau mới thể hiện khả năng xuyên qua hàng rào máu não nổi bật

Những hướng đi mới trong điều trị protein Tau của bệnh Alzheimer

Bệnh Alzheimer là bệnh thoái hóa thần kinh phổ biến nhất toàn cầu, ảnh hưởng đến khoảng 50 triệu người bệnh. Đặc điểm cốt lõi của bệnh lý nguy hiểm này là sự tích tụ của hai loại protein bất thường: các mảng β amyloid và các tơ Tau quấn lại. Trong đó, quá trình lan truyền của protein Tau đặc biệt quan trọng — bằng chứng khoa học cho thấy Tau bệnh lý truyền qua các tế bào và dần lan rộng trong não, quá trình này được cho là do các “hạt giống” Tau chứa vùng liên kết viễn thể (MTBR) (khu vực liên kết viễn thể) trung gian.

Các nghiên cứu mới nhất cho thấy mức độ các mảnh vỡ MTBR trong dịch não tủy có liên quan mạnh mẽ đến mức độ sa sút trí tuệ và mức độ quấn lại của Tau trong Alzheimer, vượt xa các mảnh vỡ ở các vùng Tau khác. Điều này có nghĩa là vùng MTBR có thể là mục tiêu điều trị then chốt.

Thiết kế độc đáo của PRX005 và xác nhận lâm sàng

Sản phẩm hợp tác giữa Prothena và Bristol Myers Squibb, PRX005, sử dụng thiết kế kháng thể ba khớp, nhắm vào các chuỗi lặp R1, R2 và R3 của vùng MTBR của protein Tau, đồng thời hướng tới hai dạng đồng phân Tau 3R và 4R. Điểm đổi mới của thiết kế này là khả năng chặn Tau bệnh lý xâm nhập vào tế bào thần kinh — đặc điểm này khó đạt được ở các kháng thể nhắm vào các vùng khác của Tau.

Trong thử nghiệm lâm sàng lần đầu trên người, 19 tình nguyện viên khỏe mạnh được phân ngẫu nhiên thành ba nhóm liều tăng dần (thấp, trung bình, cao), theo tỷ lệ 3:1, để nhận PRX005 hoặc giả dược qua tiêm tĩnh mạch một lần. Thử nghiệm kéo dài khoảng hai tháng theo dõi.

Những phát hiện chính trong kết quả thử nghiệm

An toàn và dung nạp

Tất cả ba nhóm liều của PRX005 đều thể hiện tính an toàn và khả năng dung nạp tốt. Không ghi nhận bất kỳ tác dụng phụ nghiêm trọng nào liên quan đến điều trị, các chỉ số an toàn khác cũng không có sự thay đổi lâm sàng đáng kể. Điều này tạo nền tảng cho các thử nghiệm nhiều liều tiếp theo.

Dược động học và khả năng xuyên qua dịch não tủy

Nồng độ PRX005 trong huyết tương tăng theo tỷ lệ liều, phù hợp với dược động học tuyến tính dự kiến. Quan trọng hơn, lượng phơi nhiễm trong dịch não tủy ở nhóm liều cao cho thấy khả năng xuyên qua hệ thần kinh trung ương mạnh mẽ — tỷ lệ giữa dịch não tủy và huyết tương đạt 0.2% (ngày 29), cho thấy kháng thể có thể liên kết mục tiêu rõ ràng trong hệ thần kinh trung ương.

Đánh giá miễn dịch sinh

PRX005 thể hiện đặc tính miễn dịch sinh tốt, không ghi nhận phản ứng kháng thể do thuốc gây ra kéo dài. Điều này rất quan trọng cho khả năng điều trị lâu dài.

Từ phòng thí nghiệm đến lâm sàng: nền tảng khoa học

Việc phát triển PRX005 dựa trên bằng chứng tiền lâm sàng vững chắc. Trong các mô hình tế bào và động vật, kháng thể nhắm vào vùng MTBR thể hiện ưu thế trong việc chặn bắt Tau và giảm độc tính thần kinh. Cụ thể, PRX005 đã làm giảm rõ rệt các bệnh lý Tau trong mô hình chuột chuyển gen Tau, bảo vệ động vật khỏi các rối loạn hành vi; trong hệ thống in vitro, nó hoàn toàn ngăn chặn sự bắt chước của tế bào thần kinh đối với Tau. Những dữ liệu này cung cấp dự đoán về hiệu quả lâm sàng của nó trong các mô hình động vật Alzheimer.

Bước tiếp theo: thử nghiệm nhiều liều và nghiên cứu trên bệnh nhân

Hiện tại, thử nghiệm giai đoạn 1 nhiều liều (MAD) có bệnh nhân tham gia vẫn đang diễn ra. Thử nghiệm đầy thử thách này sẽ đánh giá hiệu quả của PRX005 trên bệnh nhân thực tế, dự kiến công bố kết quả chính vào cuối năm 2023.

Triển vọng điều trị rộng lớn hơn

Danh mục thuốc Alzheimer của Prothena không giới hạn ở PRX005. Công ty đang thúc đẩy chiến lược đa dạng bao gồm liệu pháp miễn dịch kháng thể thế hệ tiếp theo, thuốc phân tử nhỏ và vắc-xin, nhằm xây dựng một phương pháp điều trị mới dựa trên nền tảng điều trị thế hệ đầu. Ngoài Alzheimer, danh mục của Prothena còn bao gồm các bệnh thoái hóa amyloid như AL, ATTR, Parkinson và các bệnh thoái hóa thần kinh khác.

Những tiến bộ này phản ánh sự hiểu biết sâu sắc hơn về các vấn đề gấp khúc protein và rối loạn chức năng thần kinh, mở ra một bước ngoặt tiềm năng trong điều trị các bệnh thoái hóa thần kinh.